Nei trial controllati e randomizzati (RCTs) il concetto di mascheramento/occultamento/cecità entra in gioco in due diversi momenti. Prima della randomizzazione l’occultamento della lista (allocation concealment) ha l’obiettivo di prevenirne il sovvertimento e il conseguente bias di selezione. Dopo la randomizzazione, la cecità (blinding) impedisce a una o più categorie di soggetti coinvolti nel trial di conoscere il trattamento assegnato.

In tutti i trial l’occultamento della lista di randomizzazione è sempre possibile ed efficace nel prevenire il bias di selezione. Viceversa, il blinding non è sempre attuabile per motivazione etiche e/o pratiche (open trial), e la sua efficacia nel prevenire i bias dipende da numerose variabili. 

Il CONSORT statement sottolinea la necessità di riportare sia il processo di allocation concealment - approfondito nel numero precedente - sia quali soggetti sono blinded, nonchè le strategie utilizzate per attuare il blinding.

1. Ambiguità delle definizioni classiche
Deveraux e coll. hanno dimostrato che l’interpretazione del concetto di blinding è molto variabile, sia da parte dei medici, sia dei testi di epidemiologia clinica ed EBM. Il 75% dei medici ed il 74% dei testi esaminati concordano nel definire “singolo cieco” la mancata conoscenza del trattamento assegnato da parte del paziente; le percentuali scendono, rispettivamente, al 38% e 43% nell’interpretazione di “doppio cieco”; per il “triplo cieco” crollano al 18% e 14%. Nello stesso studio, solo la metà di 200 trial in doppio cieco analizzati identificava quali gruppi di soggetti non erano a conoscenza del trattamento assegnato. Pertanto gli Autori ribadiscono, in linea con il CONSORT Statement, la necessità di identificare quali soggetti sono blinded, abbandonando la classica terminologia (singolo, doppio, triplo cieco) poco riproducibile e di conseguenza ambigua.

2. Chi può essere blinded?
Essere a conoscenza del trattamento assegnato può influenzare, consciamente o senza volerlo, il giudizio di varie categorie di soggetti coinvolti nel trial.
Participants: soggetti randomizzati.
Healthcare providers: medici, infermieri, fisioterapisti e altri professionisti che assistono i partecipanti e/o somministrano l’intervento.
Data collectors:  professionisti che raccolgono i dati (segni, sintomi, questionari, etc); possono identificarsi con gli healtcare providers e/o con gli outcomes assessors.
Outcomes assessors: professionisti che hanno il compito di definire se il partecipante ha raggiunto, o meno, l’outcome di interesse.
Data analysts: statistici che analizzano i dati.
Data safety and monitoring committee: comitato che rivede i dati sulla sicurezza-efficacia dei trattamenti.
Writers: autori del manoscritto.

Il CONSORT Statement raccomanda (item 11) che gli Autori dovrebbero:

• riportare quali soggetti sono blinded: partecipanti, professionisti che erogano l’assistenza, valutatori degli esiti, statistici che analizzano i dati;
• riportare quali soggetti non sono blinded, specificando le motivazioni;
• descrivere le tecniche di blinding incluse le variabili  (odore, colore, sapore, consistenza, etc) che rendono apparentemente identici i trattamenti;
• documentare le modalità per verificare il successo del blinding.

3. Potenziali bias
L’impossibilità di attuare il blinding -  o il suo insuccesso -  introducono due principali bias che possono sovrastimare in maniera variabile l’efficacia dei trattamenti.

Detection bias (ascertainment bias). Il bias di accertamento dell’esito consegue alla possibilità che l’outcomes assessor sia condizionato dal conoscere quale trattamento riceve il paziente. Negli studi che misurano outcome soggettivi - riportati dal paziente - è anche definito reporting bias. Viene prevenuto mantenendo blinded partecipanti, outcomes assessors e possibilmente anche healthcare providers. All’aumentare dell’oggettività dell’outcome, diminuisce la probabilità del detection bias, che di fatto scompare se l’outcome è... la morte del paziente.

Performance bias. Consiste nella differenza sistematica dell’assistenza erogata ai due gruppi di pazienti, conoscendo quale trattamento è stato assegnato. Anche se la standardizzazione del protocollo non dovrebbe permetterlo è frequente, ad esempio, il concomitant treatment bias, somministrazione di altre terapie che riducono la probabilità dell’esito nel gruppo dei trattati e/o la aumentano in quello dei controlli. Il performance bias si previene mantenendo blinded partecipanti e healthcare providers.

4. Quando il blinding non è possibile
Idealmente un trial dovrebbe mantenere blinded tutte le categorie di soggetti coinvolti; se questo obiettivo è facilmente raggiungibile negli studi che confrontano una terapia farmacologica con il placebo, alcuni trial che prevedono un controllo attivo richiedono specifiche strategie.

Se lo studio confronta due terapie farmacologiche con differente modalità/via di somministrazione è necessario prevedere il doppio placebo (double dummy): ad esempio, al gruppo dei trattati viene somministrato il farmaco orale e il placebo per via parenterale, mentre  al gruppo di controllo placebo per os e farmaco attivo per via parenterale.

Quando uno o entrambi i trattamenti non sono “mascherabili” (chirurgia, terapie interventistiche, terapie manuali, etc), partecipanti e healthcare providers sono inevitabilmente a conoscenza del trattamento. In questi studi è possibile effettuare una valutazione in cieco degli outcome, attraverso professionisti che non conoscono il trattamento ricevuto dal paziente (outcomes assessment committee). Questa modalità può essere utilizzata solo se l’esito è valutato sui risultati di indagini strumentali e non direttamente sul paziente, la cui presenza potrebbe “contaminare” il giudizio degli outcomes assessors.

Infine, per gli outcome di laboratorio che non presentano margini di rilevazione soggettiva, l’utilizzo di strumenti accurati e ben calibrati previene il bias di accertamento dell’esito.

5. Il blinding è sempre efficace?
Il successo del blinding può essere verificato tramite questionari somministrati ai soggetti blinded. In linea teorica, la possibilità di identificare il trattamento assegnato dovrebbe essere casuale. In pratica, anche se le metodologie di blinding sono adeguate, alcuni fattori contribuiscono a un precoce “smascheramento” del trattamento: effetti avversi, percezione che i pazienti con outcome favorevoli appartengano al gruppo sperimentale.

Nonostante le raccomandazioni del CONSORT Statement, la verifica del successo del blinding viene effettuata in un numero trascurabile di trial, per cui esiste notevole incertezza sulle metodologie per effettuare queste valutazioni. In ogni caso, gli Autori dovrebbero sempre riportare qualunque fallimento delle procedure di blinding.

6. Quando “scoprire le carte”
Il protocollo del trial dovrebbe elencare le condizioni che  autorizzano l’apertura dei codici, solitamente giustificata per garantire la sicurezza dei pazienti: effetti avversi, specialmente se non prevedibili, terapie di emergenza. L’eventuale “abbandono” del paziente, se non determinato da specifici effetti collaterali, non costituisce invece una motivazione ragionevole per “scoprire le carte”.

KEY POINTS

• Un trial in doppio cieco viene sempre considerato di elevata qualità metodologica, ma la terminologia classica è poco riproducibile e ambigua
• Gli Autori devono sempre specificare quali categorie di soggetti coinvolti nel trial sono blinded
• La mancata attuazione del blinding può introdurre dei bias e sovrastimare l’efficacia dei trattamenti
• Nei trial in aperto è possibile una valutazione in cieco degli outcome
• Il successo del blinding viene verificato raramente