L’età media della menopausa nel Regno Unito è 51 anni, anche se l’1% delle donne va incontro ad insufficienza ovarica prematura (menopausa prima dei 40 anni). 8 donne su 10 soffrono di sintomi perimenopausali, tra cui i più comuni sono vampate di calore e sudorazioni notturne che persistono per circa 4 anni (1), influenzando la qualità di vita anche in maniera rilevante (2). Nel Regno Unito c’è una grande variabilità nell’offerta di servizi e d’informazioni per le donne in menopausa (3) e l’uso della terapia ormonale sostitutiva (TOS) è stata oggetto di accesi dibattiti (4,5).

Questo articolo sintetizza le più recenti raccomandazioni del National Institute for Health and Care Excellence (NICE) sulla diagnosi e il trattamento della menopausa (6). Le raccomandazioni del NICE sono basate su una revisione sistematica delle migliori evidenze disponibili e sull’esplicita considerazione della costo-efficacia degli interventi sanitari. Quando le evidenze sono limitate, le raccomandazioni si basano sull’esperienza del gruppo che ha prodotto la linea guida — Guidelines Development Group (GDG) — e sulle norme di buona pratica clinica. I livelli di evidenza delle raccomandazioni cliniche sono indicati in corsivo tra parentesi quadre.

1. Assistenza individualizzata

• Adottare un approccio individualizzato a tutti i livelli di diagnosi, indagini e terapia della menopausa. [Raccomandazione basata sull’esperienza e l’opinione del GDG]

2. Diagnosi

• Porre diagnosi di menopausa nelle donne sane di età >45 anni che:
  • presentano amenorrea da almeno 12 mesi e non stanno utilizzando contraccettivi ormonali, oppure
  • sono isterectomizzate e presentano sintomi menopausali (es. sintomi vasomotori, muscoloscheletrici e urogenitali; alterazioni dell’umore; problematiche della sfera sessuale).
  [Raccomandazione basata su evidenze di qualità da molto bassa a moderata da studi osservazionali e sull’esperienza e l’opinione del GDG]
• Considerare il dosaggio dell’ormone follicolo-stimolante (FSH) per porre diagnosi di menopausa solo nelle donne:
  • di età compresa tra 40 e 45 anni con sintomi menopausali (inclusi cambiamenti del ciclo mestruale) o in donne di età < 40 anni in cui si sospetta la menopausa, e
  • che non stanno assumendo contraccettivi estro-progestinici o alte dosi di progestinici.
  [Raccomandazione basata su evidenze di qualità da bassa a moderata da studi osservazionali e sull’esperienza e l’opinione del GDG]

3. Informazioni e consigli

• Fornire alle donne informazioni che includano:
  • una spiegazione degli stadi della menopausa: peri-menopausale e post-menopausale
  • sintomi comuni e diagnosi
  • cambiamenti dello stile di vita e interventi che possono migliorare il benessere della donna e lo stato generale di salute generale: smettere di fumare, consigli sull’esercizio fisico e la dieta, screening per il tumore della mammella e della cervice uterina
  • benefici e rischi dei trattamenti ormonali, non ormonali e non farmacologici per i sintomi della menopausa
  • contraccezione
  • effetti a lungo termine della menopausa, come l’osteoporosi
  [Raccomandazione basata su evidenze di qualità da molto bassa a bassa da studi di ricerca qualitativa e sull’esperienza e l’opinione del GDG]
• Offrire supporto e informazioni sulla menopausa e la fertilità alle donne che stanno verosimilmente per entrare in menopausa a seguito di trattamenti medici o chirurgici. [Raccomandazione basata su evidenze di qualità da molto bassa a bassa da studi di ricerca qualitativa e sull’esperienza e l’opinione del GDG]

4. Trattamento dei sintomi menopausali a breve termine
4.1. Sintomi vasomotori

• Prescrivere la TOS solo dopo averne discusso benefici e rischi (box) a breve termine (≤5 anni) e a lungo termine, offrendo:
  • estrogeni e progestinici per le donne con l’utero
  • solo estrogeni nelle donne senza l’utero
  [Raccomandazione basata su evidenze di qualità da bassa a moderata da network meta-analysis e analisi economica e sull’esperienza e l’opinione del GDG]
• Non prescrivere routinariamente inibitori della ricaptazione della serotonina (SSRI), inibitori della ricaptazione della serotonina e della norepinefrina (SNRI) o clonidina per il trattamento di prima linea dei soli sintomi vasomotori. [Raccomandazione basata su evidenze di qualità da bassa a moderata da network meta-analysis e analisi economica e sull’esperienza e l’opinione del GDG]
• Spiegare che vi sono alcune evidenze sull’efficacia di isoflavoni ed estratti di cimicifuga racemosa per migliorare i sintomi vasomotori. In ogni caso, spiegare che:
  • le preparazioni variano
  • la sicurezza dei diversi preparati è incerta e sono state riportate interazioni con altri farmaci.
  [Raccomandazione basata su evidenze di qualità da bassa a moderata da network meta-analysis e analisi economica e sull’esperienza e l’opinione del GDG]

4.2. Sintomi psicologici

• Considerare la TOS per migliorare il tono dell’umore dovuto alla menopausa. [Raccomandazione basata su evidenze di qualità da molto bassa a moderata da studi randomizzati e sull’esperienza e l’opinione del GDG]
• Considerare la terapia cognitivo-comportamentale (TCC) per migliorare il tono dell’umore o l’ansia dovuti alla menopausa. [Raccomandazione basata su evidenze di qualità moderata da studi randomizzati e sull’esperienza e l’opinione del GDG]
• Assicurarsi che le donne e i professionisti sanitari siano consapevoli che le evidenze non supportano l’utilizzo di SSRI o SNRI per migliorare il tono dell’umore nelle donne in menopausa (7). [Raccomandazione basata su evidenze di qualità da bassa a moderata da studi randomizzati e sull’esperienza e l’opinione del GDG]

4.3. Atrofia urogenitale

• Prescrivere estrogeni per via vaginale alle donne con atrofia urogenitale (incluse quelle che assumono TOS sistemica) e continuare il trattamento quanto necessario per alleviare i sintomi. [Raccomandazione basata su evidenze di qualità da molto bassa a moderata da studi randomizzati e sull’esperienza e l’opinione del GDG]
• Spiegare alle donne con secchezza vaginale che le creme idratanti e lubrificanti posso essere utilizzate da sole o in associazione agli estrogeni vaginali. [Raccomandazione basata sull’esperienza e l’opinione del GDG]
• Non prescrivere un monitoraggio routinario dello spessore endometriale durante il trattamento dell’atrofia urogenitale. [Raccomandazione basata su evidenze di qualità molto bassa da studi randomizzati e sull’esperienza e l’opinione del GDG]

4.4. Preparazioni non regolamentate

• Spiegare alle donne che efficacia e sicurezza dei composti biologicamente identici agli ormoni e non regolamentati sono sconosciute. [Raccomandazione basata sull’esperienza e l’opinione del GDG]

4.5. Rivalutazione della terapia

• Spiegare alle donne non isterectomizzate che un sanguinamento vaginale non previsto durante i primi tre mesi di trattamento con TOS è effetto collaterale frequente, da segnalare alla prima visita di follow-up a tre mesi. Al contrario, se il sanguinamento avviene dopo i primi tre mesi dovrebbe essere segnalato immediatamente (8). [Raccomandazione basata sull’esperienza e l’opinione del GDG]
• Spiegare alle donne che ridurre gradualmente o interrompere la TOS non modifica la sintomatologia a lungo termine, ma la riduzione graduale potrebbe limitare la riacutizzazione dei sintomi a breve termine. [Raccomandazione basata su evidenze di qualità da molto bassa a bassa da studi randomizzati e sull’esperienza e l’opinione del GDG]

5. Donne affette da carcinoma della mammella o ad alto rischio (es. portatrici di gene BRCA) (9,10)

• La TOS è controindicata nelle donne con anamnesi positiva per tumori maligni ormono-sensibili, come il carcinoma della mammella. [Il GDG non ha revisionato le evidenze sugli effetti della TOS in questo gruppo, perchè controindicata]
• Per il trattamento dei sintomi menopausali in donne con carcinoma della mammella si veda la sezione 1.13 delle linee guida NICE sul tumore maligno della mammella in fase precoce o localmente avanzato (9) e la sezione 1.7 delle linee guida NICE sul carcinoma familiare della mammella (10).
• Alle donne ad alto rischio per tumore maligno della mammella fornire:
  • informazioni sulle opzioni terapeutiche disponibili (ed eventuali interazioni farmacologiche come quella tra tamoxifene ed erba di San Giovanni)
  • informazioni sulla necessità di evitare i SSRI paroxetina e fluoxetina in caso di trattamento con tamoxifene
  • la valutazione specialistica da parte di un professionista esperto nella gestione della menopausa.
  [Raccomandazione basata sull’esperienza e l’opinione del GDG]

6. Benefici e rischi a lungo termine della TOS (box)
6.1. Tromboembolismo venoso (TEV)

• Spiegare che la TOS:
  • per via orale aumenta il rischio di TEV.
  • per via transdermica alle dosi terapeutiche standard non aumenta il rischio di TEV.
  [Raccomandazione basata su evidenze di qualità da molto bassa a moderata da studi randomizzati e osservazionali e sull’esperienza e l’opinione del GDG]
• Considerare la TOS per via transdermica, rispetto a quella per via orale, nelle donne in menopausa ad alto rischio di TEV, incluse quelle con BMI >30.
  [Raccomandazione basata su evidenze di qualità da molto bassa a moderata da studi randomizzati e osservazionali e sull’esperienza e l’opinione del GDG]
  

6.2. Malattie cardiovascolari

• Spiegare che la TOS:
  • non aumenta il rischio cardiovascolare (CV) se iniziata prima dei 60 anni (l’impatto dell’inizio della TOS dopo i 65 anni esula dagli obiettivi di questa linea guida)
  • non influenza il rischio di morte per malattie CV
  • può essere presa in considerazione per le donne con fattori di rischio CV se adeguatamente gestiti
  • per via orale (ma non per via transdermica) è associata a un lieve aumento del rischio di infarto.

6.3. Diabete di tipo 2

• Spiegare che la TOS (orale o transdermica) non è associata ad un aumento del rischio di insorgenza di diabete di tipo 2 e non ha effetti avversi sul controllo glicemico. [Raccomandazione basata su evidenze di qualità da molto bassa a bassa da uno studio randomizzato, studi osservazionali, e sull’esperienza e l’opinione del GDG]

6.4. Carcinoma della mammella

• Spiegare che:
  • gli estrogeni da soli si associano a un incremento minimo o nullo del rischio di carcinoma della mammella
  • gli estrogeni e i progestinici possono essere associati a un aumento del rischio di carcinoma della mammella
  • l’eventuale aumento del rischio di carcinoma della mammella si verifica solo durante l’assunzione della TOS e rientra al livello basale della popolazione generale al momento dell’interruzione della terapia.
  [Raccomandazione basata su evidenze di qualità da molto bassa a moderata da studi randomizzati e osservazionali e sull’esperienza e l’opinione del GDG]

6.5. Osteoporosi

• Spiegare che:
  • il rischio di fratture da osteoporosi si riduce durante la TOS
  • il beneficio diminuisce dopo l’interruzione del trattamento
  • il beneficio potrebbe continuare più a lungo (dopo la fine del trattamento) nelle donne che hanno assunto TOS per lunghi periodi (>10 anni)
  [Raccomandazione basata su evidenze di qualità da molto bassa a moderata da studi randomizzati e osservazionali e sull’esperienza e l’opinione del GDG]

6.6. Demenza

• Spiegare che non ci sono evidenze sull’eventuale influenza della TOS sul rischio di demenza. [Raccomandazione basata su evidenze di qualità da molto bassa a bassa da uno studio randomizzato, da studi osservazionali, e sull’esperienza e l’opinione del GDG]
  

7. Insufficienza ovarica prematura

• Tenendo in considerazione l’anamnesi personale (es. precedenti trattamenti farmacologici o chirurgici) e familiare, porre diagnosi di insufficienza ovarica prematura in donne di età <40 anni sulla base di:
  • sintomi menopausali, incluse amenorrea o oligomenorrea;
  • aumento dei livelli di FSH in due dosaggi ematici a distanza di sei settimane.
  [Raccomandazione basata su evidenze di qualità da molto bassa a bassa da studi osservazionali e sull’esperienza e l’opinione del GDG]
• Non dosare routinariamente l’ormone anti-Mülleriano per porre diagnosi di insufficienza ovarica prematura. [Raccomandazione basata su evidenze di qualità da molto bassa a bassa da studi osservazionali e sull’esperienza e l’opinione del GDG]
• Permettere una scelta tra TOS o contraccettivi ormonali combinati se non controindicati (es. in donne con tumore maligno ormono-sensibile) sino all’età della menopausa fisiologica. [Raccomandazione basata su evidenze di qualità bassa da uno studio randomizzato e sull’esperienza e l’ opinione del GDG]
• Considerare di indirizzare la donna ad uno specialista esperto, al fine di aiutarla a gestire tutti gli aspetti psico-fisici di questa condizione. [Raccomandazione basata sull’esperienza e l’opinione del GDG]

8. Potenziali ostacoli all’implementazione
Circa un milione di donne nel Regno Unito utilizza trattamenti per i sintomi menopausali (11). I consigli sulle differenti opzioni terapeutiche e le forme di supporto sono variabili e si basano su studi che in questa linea guida sono stati analizzati determinando una revisione delle raccomandazioni.

9. Raccomandazioni per la ricerca futura

• Nelle donne trattate per carcinoma della mammella, qual è la sicurezza ed efficacia delle alternative alla TOS sistemica come terapia per i sintomi menopausali?
• Nelle donne con precedente diagnosi di carcinoma della mammella, qual è l’impatto della TOS sistemica sul rischio di recidiva, mortalità o aggressività del tumore?
• Qual è la differenza di rischio di carcinoma della mammella in menopausa tra la TOS vs progesterone, progestinici o modulatori selettivi del recettore degli estrogeni?
• Con quali modalità la TOS influenza il rischio di TEV?
• Qual è l’impatto dei dispositivi intrauterini medicati con estradiolo e levonorgestrel sul rischio di carcinoma della mammella e TEV?
• Quali sono gli effetti di un utilizzo precoce della TOS sul rischio di demenza?
• Quali sono le manifestazioni cliniche principali dell’insufficienza ovarica prematura e l’impatto a breve e lungo termine dei più comuni interventi terapeutici?