1.1. Randomizzazione semplice
E’ il metodo più semplice per l’assegnazione casuale che può essere effettuato tramite il lancio di una moneta o di un dado; metodi che, tuttavia, presentano problemi pratici, di validazione e riproducibilità. La randomizzazione semplice viene generalmente attuata utilizzando specifici software o le tabelle dei numeri random presenti nei libri di statistica.

1.2. Randomizzazione con restrizioni
Prevede tecniche specifiche per migliorare il bilanciamento tra i due gruppi rispetto al numero di pazienti progressivamente arruolati (randomizzazione a blocchi) e/o a specifici fattori prognostici (randomizzazione stratificata).

Randomizzazione a blocchi. Viene utilizzata per bilanciare l’asimmetria quantitativa dei pazienti assegnati ai due gruppi, sia nel corso che al termine dell’arruolamento. Il “blocco” è una sequenza della lista di randomizzazione che contiene lo stesso numero di pazienti da assegnare ai trattati (A) ed ai controlli (B). Ad esempio, un blocco di 4 genera sei diverse sequenze, ciascuna delle quali assegna due pazienti al gruppo  A e due al B: AABB, ABAB, BBAA, BABA, ABBA, BAAB. Grazie alla progressiva assegnazione bilanciata, la randomizzazione a blocchi garantisce nei due gruppi un numero analogo di pazienti arruolati, anche se il trial viene interrotto precocemente.

Alcuni dettagli metodologici: a- il numero dei blocchi deve essere un multiplo dei bracci del trial; b- sono da evitare sia blocchi troppo piccoli, molto prevedibili, sia troppo grandi (nei trial a due bracci sono ottimali blocchi da 8-10). In ogni caso i software consentono di creare liste di randomizzazione a blocchi permutati (di dimensioni variabili), al fine di ridurre ulteriormente la prevedibilità della sequenza; c- la dimensione dei blocchi non deve mai essere resa nota ai professionisti che arruolano i pazienti.

Randomizzazione stratificata. Per effetto del caso, specialmente nei trial di piccole dimensioni, i due gruppi possono essere sbilanciati per uno o più fattori prognostici. La randomizzazione stratificata migliora il bilanciamento di specifici fattori prognostici: ad esempio, al fine di garantire che i fumatori siano equamente distribuiti tra i due gruppi vengono creati due “strati” (fumatori, non fumatori) e per ogni strato viene generata una lista separata.

La randomizzazione stratificata trova poche applicazioni pratiche per varie ragioni: a- il numero elevato di fattori prognostici determina la paradossale necessità di creare troppe liste di randomizzazione (2 fattori prognostici= 4 strati, 3= 8 strati, 4= 16 strati); b- la probabilità di sbilanciamento dei fattori prognostici diminuisce all’aumentare dei pazienti arruolati; c- eventuali sbilanciamenti dei fattori prognostici possono essere “aggiustati” in fase di analisi statistica. La randomizzazione stratificata è indispensabile nei trial multicentrici, in particolare se sperimentano strategie interventistiche: ad esempio, in un trial di confronto tra endoarteriectomia e posizionamento di stent in pazienti con stenosi carotidea, ciascun centro (strato) deve arruolare un numero equivalente di pazienti da sottoporre a ciascun intervento.

Metodi dinamici: minimizzazione. Non esiste alcuna lista di randomizzazione: il primo paziente viene assegnato a caso e i successivi allocati in relazione alla distribuzione dei principali fattori prognostici con l’obiettivo di minimizzare lo sbilanciamento tra i due gruppi. Con il progredire dell’arruolamento, se i principali fattori prognostici risultano bilanciati, il paziente successivo viene assegnato a caso. La minimizzazione viene, a volte, utilizzata nei piccoli trial perchè mantiene i due gruppi omogenei durante tutto il periodo dell’arruolamento.

1.3. Metodi inappropriati di randomizzazione
Definiti quasi-random, sono metodi assolutamente prevedibili che non permettono l’occultamento della lista: assegnazione alternata, in relazione alla data di nascita, al numero di cartella clinica, al giorno dell’arruolamento. Questi metodi di assegnazione identificano i trial controllati non-randomizzati, dove la prevedibilità dell’assegnazione facilita il “sovvertimento” della lista. Il conseguente bias di selezione generalmente sovrastima l’efficacia dei trattamenti perché i pazienti a prognosi peggiore tendono a essere assegnati al gruppo di controllo.

2. Occultamento della lista di randomizzazione
Il termine allocation concealment si riferisce ai metodi utilizzati per mantenere segreta la lista di randomizzazione: infatti, i professionisti che arruolano i pazienti non devono conoscere a quale gruppo verrà assegnato il paziente successivo. Nei trial con centro di randomizzazione esterno, i sistemi interattivi (voce, fax, e-mail, web) per l’allocazione dei pazienti sono ideali per occultare la lista: i clinici identificano i pazienti, ottengono il consenso, decidono l’arruolamento, contattano il centro esterno che assegna il paziente al primo posto utile della lista. Un sistema altrettanto efficace è la predisposizione, da parte di professionisti non coinvolti nell’arruolamento dei pazienti, di una sequenza numerata di buste opache e sigillate contenenti il codice di assegnazione. Al fine di prevenirne il sovvertimento, la lista deve rimanere inaccessibile e le buste devono essere aperte in sequenza dopo aver arruolato il paziente e ottenuto il consenso.

3. Attuazione della randomizzazione
E’ necessario mantenere una traccia permanente dei metodi utilizzati per la generazione della sequenza e definire le responsabilità operative: chi ha generato la lista di randomizzazione, quali metodi ha utilizzato, con quali strumenti è stato ottenuto e monitorato l’occultamento della lista. Per documentare il successo della randomizzazione è raccomandato l’uso di una tabella con le principali variabili prognostiche (demografiche, cliniche, sociali) relative ai due gruppi di pazienti.

CHECKLIST PER UNA RANDOMIZZAZIONE D.O.C.

• Numero di pazienti da arruolare
• Numero di centri coinvolti
• Necessità di un servizio di randomizzazione h 24
• Metodi per generare la lista di randomizzazione
• Opportunità di una randomizzazione stratificata
• Strategie per bilanciare l’arruolamento nei gruppi
• Strategie per mantenere la lista nascosta
• Definizione delle responsabilità