Nel processo di produzione di linee guida per la pratica clinica esistono due categorie di conflitti di interesse — conflicts of interest (COI): quelli economici diretti, riferiti alle relazioni finanziarie con organizzazioni che investono direttamente in prodotti o servizi rilevanti per l’argomento trattato e quelli indiretti, quali avanzamenti di carriera, incremento della propria attività professionale e prestigio sociale (1,2). I COI di natura ”intellettuale”, come ad esempio la coerenza rigorosa con le proprie idee o “attività accademiche che creano un potenziale attaccamento a certi punti di vista” (3), appartengono alla seconda categoria e, in ultima analisi, possono generare un guadagno economico indiretto tramite stipendi o altri benefici conseguenti ad un avanzamento di carriera. Anche se spesso i COI sono difficili da individuare, le evidenze scientifiche suggeriscono che tutti i tipi di COI possono influenzare le raccomandazioni delle linee guida. Ad esempio, gli autori di pubblicazioni recenti sulla gestione di patologie della mammella sono stati più propensi a formulare raccomandazioni in favore dello screening per il carcinoma mammario, rispetto a quelli che non avevano recentemente pubblicato sul tema (4).
Considerato che i COI determinano un rischio di bias nelle decisioni e/o nelle raccomandazioni cliniche (5), è indispensabile un approccio sistematico alla disclosure e alla gestione dei COI al fine di minimizzare i potenziali bias (6). Infatti, il dibattito sui COI non verte solo sulla conoscenza e la disclosure degli interessi economici, ma riguarda anche la loro gestione (7-10). Nonostante queste criticità siano universalmente riconosciute, disclosure e gestione dei COI da parte delle organizzazioni che producono linee guida sono spesso insoddisfacenti (11,12).
Fondato nel 2002, il Guidelines International Network (G-I-N) — www.gin.net — comprende 100 organizzazioni e 127 persone impegnate nello sviluppo di linee guida in 48 paesi. Il G-I-N ha già pubblicato gli standard per la produzione delle linee guida che enfatizzano l’importanza di dichiarare e gestire i COI, senza tuttavia approfondire la modalità di gestione di ciascun conflitto (9). In occasione di una survey, 94 membri del G-I-N hanno sottolineato che la gestione dei COI è uno dei settori che richiede ulteriori raccomandazioni (13).
Scrivendo per il CdA G-I-N, è stata revisionata la recente attività di ricerca e sviluppo nella gestione degli interessi economici diretti e delle altre categorie di COI, utilizzando esempi da diverse organizzazioni. Quindi dopo un processo di consenso, sono stati enunciati i princìpi per la gestione dei COI del CdA G-I-N che riconosce i potenziali COI indiretti di natura economica o altre forme di vantaggio che possono generare COI. Per semplicità, viene utilizzata la denominazione “COI economici diretti ed indiretti” (Tabella 1).
METODI
Il CdA G-I-N, composto da 12 membri provenienti da tutto il mondo, impegnati nella produzione di linee guida con competenze di evidence-based medicine e di sviluppo di linee guida, ha utilizzato un processo di consenso per elaborare i princìpi per la gestione dei COI. Due componenti del CdA G-I-N hanno sviluppato l’idea e 11 hanno provveduto alla stesura del documento.
Sono stati consultati gli articoli pubblicati sulla gestione dei COI nello sviluppo di linee guida (1,3,8,13), è stata rivista la ricerca empirica (14,15) ed effettuata una ricerca bibliografica su PubMed aggiornata al 1 dicembre 2014, combinando i termini “conflitti di interessi” e “linee guida o raccomandazioni”, al fine di identificare gli studi pubblicati dopo la ricerca del 2011 (13). È stata effettuata una revisione dettagliata sulle policy esistenti e sui manuali di linee guida da cui estrarre informazioni utili relative alla disclosure e alla gestione dei COI (16); sono state riviste le policy delle organizzazioni di appartenenza e di quelle per cui avevano già lavorato i membri del CdA G-I-N. Tutti loro (sia autori che non autori) hanno rivisto la bozza del manoscritto per finalizzare princìpi basati sul consenso sul tema dei COI nel processo di produzione delle linee guida. In caso di disaccordo sono state effettuate discussioni approfondite in sede consiliare, teleconferenze tra gli autori o conversazioni più dettagliate tra il primo autore ed i singoli membri del CdA. Tutti i componenti del CdA G-I-N hanno sottoscritto l’accordo finale sui princìpi. Il G-I-N ha rimborsato solo le spese di viaggio e lo studio non ha previsto altre fonti di finanziamento.
RISULTATI
Quali tipologie di conflitti di interesse possono influenzare lo sviluppo di una linea guida?
Autorevoli organizzazioni, quali l’Institute of Medicine (IOM), hanno riconosciuto la necessità di dichiarare e gestire COI di natura economica e intellettuale nelle linee guida (9). L’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) chiede a ciascun collaboratore di dichiarare i propri COI finanziari con questa domanda: “Esiste qualche condizione presente o passata, non riconosciuta in precedenza, che potrebbe essere percepita come un fattore che influenza la tua obiettività o indipendenza?» (17). Il National Institute for Health and Care Excellence (NICE) ha redatto una policy sulla gestione dei COI per tutti i dipendenti, i membri del consiglio e di organi consultivi, inclusi i gruppi di lavoro sulle linee guida (18) — Guideline Development Groups (GDG). Questa policy classifica gli interessi in “personale non economico” (interesse intellettuale o accademico), “personale economico”, “non personale economico” (pagamento a un dipartimento o un’organizzazione) e “personale familiare”. Gli ultimi tre COI possono essere specifici per l’argomento in esame, oppure non specifici, ovvero che esiste un interesse verso il “produttore o proprietario del bene o servizio, ma estraneo all’argomento in esame” (19). Per la US Preventive Services Task Force (USPSTF) la gestione dei COI prevede che i membri che hanno definito direzione e forza delle raccomandazioni di una linea guida non devono avere conflitti economici, ideologici o di altra natura (20). Per la gestione dei COI non economici (indiretti), l’American College of Physicians (ACP), l’American Thoracic Society (ATS), l’American College of Chest Physicians (ACCP) e altre organizzazioni prendono in considerazione: i leader o i soggetti strettamente coinvolti in attività di lobbying; gli individui che rivestono ruoli chiave o membri di altri panel di linee guida; i consulenti esperti o soggetti con relazioni personali che possono interferire con un processo imparziale di pubblicazione nelle fasi di stesura, peer review, decisioni editoriali o pubblicazione (1,3,21).
La disclosure dei COI deve essere fornita da tutti i membri del GDG. Infatti professionisti sanitari, pazienti e policy makers inclusi in panel di linee guida sono tutti a rischio di essere indebitamente influenzati da COI, relativi a specifiche raccomandazioni
Professionisti sanitari. Per molti professionisti sanitari coinvolti nello sviluppo di linee guida, i COI di natura economica sono i più problematici (22). Tuttavia, i professionisti sanitari possono essere in conflitto di interesse anche quando considerano le procedure attualmente utilizzate o se l’attaccamento alla loro pratica clinica ostacola un approccio aperto a specifici quesiti. Ad esempio, i professionisti possono essere in difficoltà a raccomandare nuovi trattamenti e procedure poco familiari che richiedono formazione o investimenti. Inoltre, COI indiretti possono risultare dall’enfasi delle proprie ricerche da parte dei professionisti. Considerato che i professionisti sanitari sono inclusi nei panel per la loro competenza — di fatto quella che può generare COI (3) — una soluzione per gestire tali conflitti è consentire ai professionisti sanitari di fornire informazioni adeguate sull’argomento, minimizzandone l’influenza, con la presenza nel panel di consulenti esterni o membri senza diritto di voto.
Pazienti. Analogamente agli altri membri del panel, i pazienti possono essere in conflitto di interessi se sostenuti da organizzazioni esterne finanziate dall’industria. I pazienti devono mettere la propria esperienza e competenza a disposizione del panel senza essere condizionati da opinioni o dall’ideologia di specifiche organizzazioni. Questo potrebbe risultare contraddittorio perchè ai rappresentanti dei pazienti viene chiesto di essere portavoce ed agire per conto dei pazienti, ma al tempo stesso di evitare di assumere un ruolo di difesa nei confronti di un’organizzazione. I pazienti possono anche introdurre bias nei confronti di un intervento sanitario, se per esperienza personale ritengono di averne tratto benefici o effetti avversi.
Policymaker. I policy maker, compresi i responsabili della programmazione sanitaria, che partecipano allo sviluppo di linee guida possono trarre beneficio, migliorando il loro prestigio pubblico, nel raccomandare o convenire sulla rimborsabilità di specifici interventi sanitari. Tuttavia, la loro onestà intellettuale può essere compromessa se decidono di raccomandare o rimborsare interventi sanitari costosi da introdurre nella pratica. I policymaker possono anche sostenere specifiche priorità su cui sviluppare linee guida, rilevanti per il loro consenso elettorale, ma non necessariamente per la salute pubblica.
Importi finanziari, grado di coinvolgimento o rilevanza. Anche se qualsiasi beneficio economico può influenzare la valutazione degli interventi sanitari nelle linee guida (23), rilevanza diretta e importi elevati sono considerati più importanti della rilevanza indiretta e di importi inferiori. Tuttavia, la variabilità del reddito individuale e delle fonti di finanziamento rende difficile definire uno score per i COI. Chair, organizzatori e altri responsabili per la revisione dei COI devono seguire procedure step-by-step che articolano chiaramente il processo, incluso ciò che succede e chi è responsabile a ogni step della disclosure e della revisione; inoltre, tali procedure dovrebbero fornire indicazioni sulla valutazione della rilevanza e significatività dei COI, definendo metodi appropriati per la loro risoluzione (1).
Quali procedure utilizzano i gruppi che producono linee guida per gestire i conflitti di interesse?
Il report dell’IOM suggerisce di escludere dal GDG i membri con COI di natura finanziaria. Tuttavia, considerato che non sempre è possibile ottenere le competenze necessarie da parte di soggetti senza COI (es. per patologie rare o in setting specifici), l’IOM richiede le seguenti condizioni (9):
- i coordinatori dei GDG dovrebbero essere senza COI;
- solo una percentuale minoritaria di membri del GDG dovrebbe avere COI;
- i membri con COI dovrebbero essere esclusi dal voto su argomenti in cui abbiano interessi economici;
- ai membri con COI dovrebbero essere vietate la formulazione e la decisione su specifiche raccomandazioni.
L’IOM chiede inoltre ai GDG di coinvolgere i cittadini per identificare esperti senza COI e di invitarli a dichiarare pubblicamente qualsiasi COI riferibile ai membri selezionati nei panel. Il report dell’IOM ha incluso raccomandazioni specifiche formulate da un gruppo di lavoro dell’OMS per affrontare il tema dei COI (8,13).
L’Agency for Healthcare Research and Quality (AHRQ) gestisce COI per la USPSTF e, sulla revisione dei COI di ciascun membro, formula raccomandazioni suddivise in 4 categorie (20):
- nessuna azione (nessun conflitto di interessi rilevante)
- dichiarazione informativa esclusivamente a USPSTF (ogni membro può partecipare in qualità di esperto di un argomento e come tale discutere e deliberare sul tema)
- ricusazione del ruolo di coordinatore dell’argomento nel gruppo di lavoro (il membro può discutere e deliberare, ma non coordinare)
- ricusazione di ogni partecipazione (il membro deve lasciare la riunione in occasione di ogni discussione o votazione).
Il lavoro dell’ATS e di un comitato di consulenza per lo sviluppo di linee guida presso l’ACCP preso in considerazione nel report dell’IOM ha permesso di definire i COI indiretti di origine economica ed ideologica, fornendo indicazioni sulle strategie per la loro gestione (1,3). L’applicazione pratica dei princìpi per gestire i COI permette di concludere che la sola disclosure è insufficiente; approcci coerenti con la ricusazione e gestiti con la partecipazione di esperti in materia di COI rappresentano una possibile soluzione (1,3,14,24).
In definitiva, le principali organizzazioni hanno riconosciuto:
- l’importanza di dichiarare e gestire sia gli interessi finanziari diretti che quelli non finanziari (Tabella 1)
- che tutti gli interessi dovrebbero essere resi pubblici, compresi gli importi per COI economici diretti ed indiretti.
- che i membri che rivestono un ruolo chiave in un panel (es. chair, professionisti che sintetizzano le evidenze) devono essere privi di COI rilevanti.
Tuttavia, può essere necessario e inevitabile includere nel GDG membri con COI in ruoli diversi da quello di coordinatore (es. per malattie rare, in setting o nelle giurisdizioni dove i potenziali membri del panel sono pochi o quando le persone più competenti sono quelle che hanno guidato ricerca e sviluppo in una specifica area). La varietà di stakeholders è una prerogativa auspicabile nei GDG perché può ridurre il rischio di bias generato dai COI determinando decisioni finali equilibrate (25).
LE RACCOMANDAZIONI DEL G-I-N
Il CdA G-I-N ha definito e suggerisce di applicare 9 princìpi per la disclosure e la gestione dei COI (Tabella 2).
Principio 1. Le organizzazioni che producono linee guida dovrebbero mettere in campo ogni strategia per evitare di includere membri con COI economici diretti o indiretti rilevanti. Sebbene il G-I-N riconosca la necessità di ricorrere ad eccezioni se questo principio non è applicabile, ciò non sminuisce la sua rilevanza. In caso di COI, i membri in conflitto dovrebbero rappresentare una minoranza all’interno del panel e i produttori di linee guida dovrebbero essere trasparenti sulle motivazioni per includere membri in conflitto e per la gestione dei COI.
Principio 2. La definizione e la gestione dei COI dovrebbe essere determinata prima della costituzione del GDG e si applica a tutti i membri, a prescindere dalla disciplina o dalla categoria di stakeholder che rappresentano.
Principio 3. Il GDG dovrebbe utilizzare una modulistica standardizzata per la disclosure dei COI.
Principio 4. Tutti i membri del GDG dovrebbero dichiarare pubblicamente i propri COI economici diretti ed indiretti, che dovrebbero essere facilmente accessibili agli utilizzatori della linea guida. Come elemento integrante della disclosure, il GDG dovrebbe riportare tutti gli importi economici, in quanto i COI possono insorgere a vari livelli ed in contesti diversi. Segnalare gli importi reali o approssimativi, se noti, aumenta la trasparenza. Potrebbero essere utilizzati registri ad hoc per le disclosure (6).
Principio 5. Tutti i membri del GDG dovrebbero dichiarare e aggiornare i propri COI, in caso di variazioni, ad ogni riunione e ad intervalli regolari (es. ogni anno per i GDG permanenti).
Principio 6. I coordinatori dei GDG non dovrebbero avere COI economici diretti o indiretti rilevanti. Nel caso in cui l’uno o l’altro siano inevitabili, occorre nominare un co-coordinatore senza COI con il compito di guidare il GDG. Un COI rilevante esiste se influenza la direzione o la forza di una raccomandazione. Un esempio di un co-coordinatore senza conflitti è un metodologo senza interessi riferibili alla direzione o alla forza della raccomandazione.
Principio 7. Esperti con conoscenze o esperienze specifiche con COI rilevanti possono partecipare alla discussione su singoli argomenti, ma occorre garantire un adeguato equilibrio delle opinioni. In alcuni contesti, possono essere considerati per questo ruolo consulenti esperti che non partecipano al GDG, né come votanti, né come membri esterni.
Principio 8. Nessun membro del GDG con potere decisionale sulla direzione o sulla forza delle raccomandazioni cliniche dovrebbe avere COI finanziari diretti. I membri con COI finanziari diretti non dovrebbero essere fisicamente presenti alla discussione sulla direzione e sulla forza delle raccomandazioni cliniche.
Principio 9. Un comitato di sorveglianza dovrebbe essere responsabile dello sviluppo e implementazione delle policy sui COI. Il comitato di sorveglianza dovrebbe dirimere le controversie e consigliare il coordinatore del GDG sulla selezione dei membri con e senza diritto di voto e di eventuali soggetti da nominare come consulenti esperti.
CON QUALI MODALITA’ LE ORGANIZZAZIONI CHE PRODUCONO LINEE GUIDA POSSONO IMPLEMENTARE I PRINCÌPI G-I-N?
I criteri per guidare la definizione, la divulgazione e la gestione dei COI dovrebbero essere simili tra giurisdizioni, regioni e paesi diversi, anche se possono variare le modalità d’implementazione. Di conseguenza, il G-I-N ha proposto princìpi piuttosto che standard. L’uso di moduli standardizzati per la disclosure dei COI (come quello per gli esperti dell’OMS) e le regole alla base di questi princìpi permette un processo di produzione della linee guida più equo e trasparente, che aiuta a prevenire dubbi e criticità sull’imparzialità della linee guida dopo la sua pubblicazione (Principio 3). Questi moduli dovrebbero specificare il range temporale pregresso a cui si riferisce la disclosure e i partecipanti dovrebbero dichiarare di evitare COI futuri. La trasparenza comporta non solo la completa disclosure dei COI, ma anche una chiara descrizione del processo utilizzato per identificare e gestire i COI per ciascuna raccomandazione, in quanto i COI possono variare tra le diverse raccomandazioni.
Riconoscendo l’esistenza di COI diretti ed indiretti di professionisti sanitari e pazienti, ci si potrebbe chiedere perché questi dovrebbero essere inclusi nei GDG. Professioni e pazienti esperti sono indispensabili per definire i quesiti rilevanti per la loro visione unica e approfondita dei problemi clinici, di sanità pubblica o di politica sanitaria. Possono spiegare che cosa è rilevante per la pratica clinica e per i pazienti affetti dalla condizione; interpretare come le evidenze si applichino direttamente al quesito descrivendo le preferenze di professionisti e pazienti, la sicurezza, l’equità e l’efficacia; considerare se le risorse sono utilizzate in modo appropriato; bilanciare adeguatamente le diverse opzioni. Si possono evitare bias attraverso una leadership attenta ed oculata del GDG che rafforza la gestione dei COI, idealmente da un metodologo con profonda conoscenza dei quesiti formulati nella linea guida, di sintesi delle evidenze, del processo per tradurre le evidenze in raccomandazioni cliniche e la leadership del panel della linea guida. Inoltre, i comitati di sorveglianza che dovrebbero anche essere incaricati di esaminare le controversie sui COI, possono classificare i membri del panel come “votanti” e “senza diritto di voto”. Questa classificazione identificherà i soggetti che possono partecipare attivamente alla definizione di una raccomandazione e coloro che possono partecipare alla discussione, ma non alla decisione sulle raccomandazioni; peraltro, se si utilizzano adeguati approcci di consenso e se il GDG è ben coordinato il voto formale solo raramente è necessario. Le organizzazioni potrebbero anche prendere in considerazione il coinvolgere soggetti con rilevanti COI dichiarati solo in qualità di consulenti esperti, ma non come membri ufficiali del GDG (Principio 7). Una chiara definizione dei COI da parte di componenti e di consulenti esperti e il loro grado di coinvolgimento (es. con o senza diritto di voto) per ogni raccomandazione dovrebbe essere inclusa nel documento finale della linea guida. Inoltre, il processo per lo sviluppo di raccomandazioni e gestione dei COI, dovrebbe essere chiaramente definito prima dell’istituzione del GDG6. Regole chiare sono particolarmente rilevanti per i produttori di linee guida che non fanno parte di un programma nazionale che sovraintende la produzione, diffusione e implementazione delle linee guida.
Il grado con cui i COI influenzano il rischio di bias sarà determinato da come vengono gestite le altre fasi di sviluppo delle linee guida. Ad esempio, l’uso di metodi sistematici per sintetizzare e valutare le evidenze, di processi formali per raggiungere il consenso o il coinvolgimento di metodologi senza COI potrebbero verosimilmente ridurre l’influenza dei COI. Oltre agli standard G-I-N per lo sviluppo delle linee guida, una partnership tra G-I-N e McMaster University ha prodotto una checklist per valutare l’intero processo di sviluppo delle linee guida (16,26). Pertanto, la gestione dei COI sarà ancora più rilevante quando la qualità del processo di sviluppo delle linee guida non è seguita o sorvegliata da programmi nazionali (Principio 9).
CONCLUSIONI
ll CdA G-I-N fornisce una guida per i suoi membri e le altre organizzazioni sulla disclosure e gestione dei COI. Il CdA G-I-N sottolinea che, nell’impossibilità di eliminare completamente i COI, la vera sfida consiste in una loro gestione coscienziosa. Il CdA G-I-N auspica che siano condotte ulteriori ricerche per valutare i princìpi proposti.
