Analogamente ad altri paesi industrializzati, in Italia circa il 30% delle coppie presenta problemi di infertilità, secondo la definizione che “è infertile una coppia che entro un anno di rapporti sessuali completi, regolari e non protetti non sia stata in grado di ottenere una gravidanza�.

Nei paesi occidentali vari fattori concorrono al problema: l’età avanzata della donna, la diagnosi mancata o tardiva di un’eventuale patologia, lo stress, gli stili di vita (alcool, fumo, droghe), le malattie a trasmissione sessuale, gli inquinanti ambientali e condizioni lavorative non adeguate. Di conseguenza, in molti casi si può intervenire inizialmente solo attraverso un’adeguata informazione e la promozione di corretti stili di vita (strategia dell’expectant management), riservando gli approfondimenti diagnostici e i trattamenti solo a coppie selezionate.

In Italia, secondo quanto previsto dalla L. 40/2004, le “Linee guida in materia di procreazione medicalmente assistita vengono aggiornate periodicamente, almeno ogni tre anni, in rapporto all’evoluzione tecnico-scientifica (1)�. Considerato che l’unico aggiornamento risale al 2008 (2), questo articolo sintetizza le recenti (febbraio 2013) raccomandazioni del National Institute for Clinical Excellence (NICE) (3), anche al fine di identificare quali evidenze scientifiche non sono attualmente applicabili in Italia secondo la normativa vigente.

Le raccomandazioni del NICE sono basate su una revisione sistematica delle migliori evidenze disponibili e sull’esplicita considerazione della costo-efficacia degli interventi sanitari. Quando le evidenze sono limitate, le raccomandazioni si basano sull’esperienza del gruppo che ha prodotto la linea guida (LG) — Guidelines Development Group (GDG) — e sulle norme di buona pratica clinica. I livelli di evidenza delle raccomandazioni cliniche sono indicati in corsivo tra parentesi quadre.

1. Informazioni sul concepimento

• Informare le coppie preoccupate per la loro possibile infertilità che:
  • in più dell’80% delle coppie il concepimento avviene entro un anno se la donna ha meno di 40 anni e i rapporti sessuali sono regolari e non protetti;
  • nella metà delle coppie che non concepiscono entro il primo anno il concepimento avviene entro l’anno successivo, con un tasso complessivo di gravidanze superiore al 90%;
  • le possibilità di un concepimento vengono massimizzate da un rapporto sessuale completo ogni 2-3 giorni.
    
  [Raccomandazioni basate su evidenze di bassa qualità da studi osservazionali e sull’esperienza e l’opinione del GDG]
• Alle coppie che sperimentano impossibilità o notevoli difficoltà ad avere rapporti sessuali completi, offrire un consulto iniziale per discutere altre modalità di concepimento, quale ad esempio la fecondazione in vitro (FIV). [Raccomandazione basata sull’esperienza e l’opinione del GDG]
• Considerato che la fertilità femminile si riduce progressivamente con l’aumentare degli anni, utilizzare l’età della donna come fattore predittivo iniziale del successo del concepimento, naturale o tramite FIV. [Raccomandazione basata su evidenze di bassa qualità da studi osservazionali e sull’esperienza e l’opinione del GDG]
• Valutare gli stili vita e l’anamnesi sessuale per identificare i soggetti che hanno minori probabilità di concepire:
  • informare gli uomini che le possibilità di concepimento possono essere ridotte da: abuso di alcool, fumo, elevata temperatura scrotale (anche se non è certo che l’uso di biancheria intima non aderente migliori la fertilità);
  • informare le donne che le possibilità di concepimento possono essere ridotte da: fumo attivo e passivo, indice di massa corporea ≥ 30 nelle donne senza ovulazione e < 19 nelle donne con mestruazioni irregolari o assenti.
    [Raccomandazioni basate sull’esperienza e l’opinione del GDG]
• In caso di problemi di concepimento, l’approccio deve sempre essere di coppia, perché le decisioni diagnostico-terapeutiche riguardano entrambi i partner. [Raccomandazione basata sull’esperienza e l’opinione del GDG]
  Informare entrambi i partner che lo stress, sia nell’uomo che nella donna, può contribuire ai problemi di fertilità, perchè influenzando negativamente la relazione di coppia, riduce il desiderio e la frequenza dei rapporti sessuali. [Raccomandazione basata su evidenze di bassa qualità da studi osservazionali e sull’esperienza e l’opinione del GDG]
• Informare i soggetti con problemi di fertilità che:
  • può essere utile contattare un gruppo di sostegno per l’infertilità;
  • il counseling per i problemi di fertilità può causare stress psicologico.
  [Raccomandazioni basate su evidenze di bassa qualità da studi osservazionali e sull’esperienza e l’opinione del GDG]

2. Diagnosi di infertilità, valutazione specialistica e/o trattamento

• Definire “infertilitàâ€� il periodo di tempo in cui una coppia ha tentato di concepire senza successo a seguito del quale è appropriato proporre approfondimenti diagnostici e un eventuale trattamento. [Raccomandazione basata su evidenze di qualità bassa e molto bassa da studi osservazionali e sull’esperienza e l’opinione del GDG]
• Se il concepimento non avviene entro un anno, effettuare su entrambi i partner ulteriori valutazioni cliniche e indagini diagnostiche. [Raccomandazione basata sull’esperienza e l’opinione del GDG]
• Se una donna sottoposta a inseminazione artificiale non concepisce entro 6 cicli di trattamento, effettuare ulteriori valutazioni cliniche e indagini diagnostiche. Se viene utilizzato il liquido seminale del partner, la valutazione specialistica deve riguardare anche l’uomo. [Raccomandazione basata su evidenze di qualità bassa e molto bassa da studi osservazionali e sull’esperienza e l’opinione del GDG]
• Prevedere una valutazione specialistica più precoce quando:
  • la donna ha un’età ≥ 36 anni;
  • esiste una causa nota di infertilità o un’anamnesi positiva per fattori che predispongono all’infertilità;
  • le indagini diagnostiche mostrano che non c’è apparente possibilità di una gravidanza con expectant management e la FIV è l’unico trattamento efficace.
  [Raccomandazione basata su evidenze di qualità bassa e molto bassa da studi osservazionali e sull’esperienza e l’opinione del GDG]

3. Test diagnostici
Nell’uomo effettuare l’analisi del liquido seminale e confrontare i risultati con i valori di riferimento dell’OMS (box 2): se il risultato non è nella norma ripetere il test entro 3 mesi. [Raccomandazione basata su evidenze di qualità bassa e molto bassa da studi osservazionali e sull’esperienza e l’opinione del GDG]

Nella donna:

• Dosare il progesterone a metà della fase luteinica del ciclo (dal 21° al 28° giorno) per confermare l’ovulazione.
• Dosare la gonadotropina (ormone stimolante dei follicoli e luteinizzante), se il ciclo mestruale è irregolare.
  [Raccomandazioni basate su evidenze di qualità moderata e bassa da trial controllati randomizzati e studi osservazionali e sull’esperienza e l’opinione del GDG]
• Se non sono note comorbidità (es. malattia infiammatoria pelvica, pregressa gravidanza ectopica, endometriosi) effettuare una isterosalpingografia o una sonosalpingografia.
• In casi di sospetta comorbidità effettuare laparoscopia con dye test.
  [Raccomandazioni basate su evidenze di qualità da elevata a bassa da trial controllati randomizzati e studi osservazionali e sull’esperienza e l’opinione del GDG]
• Non effettuare ulteriori test di routine.
• Non utilizzare i grafici della temperatura basale per predire l’ovulazione.
  [Raccomandazioni basate su evidenze di qualità molto bassa da trial controllati randomizzati e studi osservazionali e sull’esperienza e l’opinione del GDG]

4. Opzioni terapeutiche

• Informare le coppie che per i problemi di fertilità l’efficacia delle terapie non convenzionali non è stata adeguatamente valutata e richiede ulteriore ricerca. [Raccomandazione basata su evidenze di qualità moderata da trial controllati randomizzati e studi osservazionali e sull’esperienza e l’opinione del GDG]
• Per le donne con infertilità non giustificata:
  • non effettuare inseminazione intrauterina di routine;
  • non prescrivere farmaci orali per la stimolazione ovarica (es. clomifene citrato, anastrozolo o letrozolo);
  • effettuare la FIV nelle donne che non hanno concepito in un arco temporale di due anni di rapporti sessuali completi e non protetti (di cui fino a un anno può essere precedente all’avvio delle indagini diagnostiche sulla fertilità).
  [Raccomandazioni basate su evidenze di qualità da moderata a molto bassa da trial controllati randomizzati e studi osservazionali e sull’esperienza e l’opinione del GDG]
• Nelle donne con endometriosi lieve e negli uomini affetti da “lieve infertilità maschileâ€� che hanno regolari rapporti sessuali non protetti:
  • non effettuare inseminazione intrauterina di routine;
  • prima di prendere in considerazione la FIV, consigliare di tentare il concepimento naturale per almeno due anni (di cui fino a un anno può essere precedente all’avvio delle indagini diagnostiche sulla fertilità).
  [Raccomandazioni basate su evidenze di qualità bassa e molto bassa da studi osservazionali e sull’esperienza e l’opinione del GDG]
• Nelle donne affette da disordini ovulatori del Gruppo I dell’OMS (box 2) indurre l’ovulazione con somministrazione pulsatile di GnRH (gonadotropin releasing hormone) oppure di gonadotropine con attività luteinizzante. [Raccomandazione basata su evidenze di qualità moderata e bassa da studi osservazionali e sull’esperienza e l’opinione del GDG]
• Nelle donne affette da infertilità anovulatoria del Gruppo II dell’OMS (box 2), inclusa la sindrome dell’ovaio policistico, somministrare:
  • clomifene citrato per indurre l’ovulazione e stimolare le ovaie;
  • metformina;
  • una combinazione dei due.
  [Raccomandazione basata su evidenze di qualità da elevata a molto bassa da trial controllati randomizzati e studi osservazionali e sull’esperienza e l’opinione del GDG]
• Informare le donne sottoposte a induzione farmacologica dell’ovulazione che:
  • non è dimostrata un’associazione diretta tra questi trattamenti e l’insorgenza di neoplasie invasive;
  • non è dimostrata un’associazione a breve e medio termine tra questi trattamenti e esiti avversi (tra cui il cancro) nei bambini nati a seguito di ovulazione indotta;
  • a oggi mancano dati sugli esiti a lungo termine, sia nelle donne che nei bambini.
  [Raccomandazione basata su evidenze di qualità molto bassa da studi osservazionali e sull’esperienza e l’opinione del GDG]
• Informare le coppie che stanno prendendo in considerazione la FIV che:
  • le possibilità di concepire un figlio con la FIV diminuiscono all’aumentare dell’età della donna;
  • la FIV ha una maggiore probabilità di successo nelle donne che hanno già concepito o che hanno partorito un bambino vivo;
  • esistono rischi e benefici della FIV e della conseguente gravidanza secondo quanto riporta il codice dell’Human Fertilisation and Embryology Authority (4);
  • nonostante il rischio assoluto di esiti sfavorevoli a lungo termine da FIV, con o senza iniezione intracitoplasmatica di spermatozoi, sia basso, non si esclude nella donna un lieve aumento del rischio d’insorgenza di tumori ovarici borderline;
  • i bambini nati da FIV hanno un basso rischio di eventi sfavorevoli a lungo termine.
  [Raccomandazioni basate su evidenze di qualità da bassa a elevata da studi osservazionali e sull’esperienza e l’opinione del GDG]
• Raccomandazioni per la FIV :
  • nelle donne di età < 40 anni effettuare tre cicli completi: se il compimento dei 40 anni coincide con il periodo di trattamento non effettuare ulteriori cicli completi.
  • nelle donne di età tra 40 e 42 anni effettuare un ciclo completo a patto che siano soddisfatti tutti i seguenti criteri:
  • la donna non è stata precedentemente sottoposta a FIV;
  • non ci sono evidenze di ridotta riserva ovarica;
  • sono state discusse le implicazioni aggiuntive della FIV e della gravidanza a quest’età.
  [Raccomandazioni basate su evidenze di qualità da elevata a molto bassa da trial controllati randomizzati e studi osservazionali e sull’esperienza e l’opinione della maggioranza dei componenti del GDG]
• In caso di FIV e disponibilità di blastocisti di elevata qualità, trasferire un singolo embrione. [Raccomandazione basata su evidenze di qualità molto bassa da trial controllati randomizzati e studi osservazionali e sull’esperienza e l’opinione del GDG]

5. Quali potenziali ostacoli per l’implementazione?
Al fine di massimizzare le possibilità di gravidanza riducendo al minimo gli interventi sanitari inappropriati, le linee guida raccomandano di non usare di routine tecniche di inseminazione intrauterina per i soggetti con infertilità non giustificata, lieve endometriosi o “infertilità maschile lieve�.

Inoltre, l’aggiornamento della linea guida mira a limitare le notevoli variabilità delle pratiche professionali precisando quando è opportuno effettuare la FIV, su quali donne e cosa comprende una corretta gestione. Attualmente nella FIV il transfer di due embrioni è la strategia più comunemente utilizzata: tuttavia, per massimizzare le possibilità di gravidanza riducendo al minimo il rischio di gravidanze gemellari, la linea guida raccomanda di utilizzare un singolo embrione fresco e solo successivamente eventuali embrioni decongelati, tecnica non consentita in Italia (box 3).

6. Quali raccomandazioni per la ricerca futura?
Il GDG ha identificato le seguenti priorità per la ricerca futura:

• Qual è il periodo appropriato di expectant management per le donne di diverse fasce di età, prima di considerare trattamenti invasivi quali la FIV?
• Nelle donne esiste un’associazione tra induzione dell’ovulazione o stimolazione ovarica ed eventi avversi a lungo termine (oltre 20 anni)?
• Nei bambini, quali sono gli effetti avversi a lungo termine (oltre 20 anni) della FIV con o senza iniezione intra-citoplasmatica di spermatozoi?
• Quali criteri per la selezione degli embrioni dovrebbero essere utilizzati per facilitare i transfer di singoli embrioni?
• Qual è l’efficacia di trattamenti adiuvanti della fase luteinica: aspirina a basse dosi, eparina, prednisolone, immunoglobuline, emulsioni lipidiche?