Oltre che dagli end-point misurati, la rilevanza clinica di un RCT è influenzata dai numeri che stimano quantitativamente benefici e rischi degli interventi sanitari: NNT, NNH e relativi limiti di confidenza.

1. NNT: Number Needed to Treat
Definizione. E’ il numero di pazienti da trattare per ottenere un beneficio terapeutico. Il NNT è realmente informativo solo se “accompagnato” da tutti i seguenti elementi: intervento sperimentale, intervento di controllo, outcome, durata del trattamento, limiti di confidenza.

Formula. Il NNT è il reciproco della riduzione del rischio assoluto [1/ARR], arrotondato per eccesso al numero intero.
Interpretazione. Al diminuire del NNT aumenta l’efficacia del trattamento (figura), per cui 1 è il NNT ideale: un successo terapeutico per ciascun paziente trattato.
Vantaggi. Rispetto ad altre misure di efficacia utilizzate nei trial (RRR, RR, OR, ARR) - oggetto di approfondimento della prossima “pillola” - il NNT è molto semplice da comprendere e, misurando i benefici assoluti, permette facilmente di confrontare l’efficacia del trattamento su outcome differenti.
Limiti. Il calcolo del NNT, semplice per gli outcome dicotomici, è molto complesso per quelli continui; i NNT derivati dalle meta-analisi possono risultare particolarmente “insidiosi”, specialmente quando il rischio basale non è omogeneo tra i diversi studi; i NNT degli outcome event-based (eventi ricorrenti come esacerbazioni di BPCO, attacchi di emicrania, etc.) determinano una sovrastima dell’efficacia terapeutica; i NNT derivati dai trial possono essere sensibilmente diversi da quelli ottenuti in contesti assistenziali reali; nonostante le raccomandazioni del CONSORT Statement, pochi trial riportano il NNT; diffidare, infine, dal NNT/anno come “unità di misura” di efficacia per confrontare trattamenti diversi.

2. NNH: Number Needed to Harm
Definizione. E’ il numero di pazienti da trattare per osservare un effetto avverso del trattamento. Analogamente al NNT la sua interpretazione richiede: intervento sperimentale, intervento di controllo, outcome, durata del trattamento, limiti di confidenza.

Formula. Il NNH è il reciproco dell’incremento del rischio assoluto [1/ARI], arrotondato per difetto al numero intero.
Interpretazione. All’aumentare del NNH si riduce la probabilità di eventi avversi e aumenta la sicurezza del trattamento (figura), per cui il NNH ideale tende all’infinito, documentando l’assenza di eventi avversi.
Vantaggi. Analoghi al NNT.
Limiti. Il NNH può essere calcolato solo quando la frequenza dell’evento avverso viene riportata dai trial che - oltre a minimizzare frequenza e gravità degli eventi avversi - spesso non rilevano differenze significative tra i due gruppi di tali eventi, specialmente se poco frequenti; inoltre i NNH derivati dai trial sono generalmente più elevati (terapie più sicure) rispetto ai contesti assistenziali reali.

3. Limiti (intervallo) di confidenza

I risultati di un RCT vengono definiti “stima puntiforme”, perchè ottenuti da un campione di pazienti e non dall’intera popolazione. I limiti (o intervallo) di confidenza al 95% - confidence intervals (CIs) - delimitano il range di valori che contiene il valore reale per l’intera popolazione, con una probabilità del 95%. In altre parole, ripetendo lo studio 100 volte su campioni di popolazione differenti, i risultati (95/100 volte) sarebbero contenuti all’interno del CI, la cui ampiezza stima la precisione/incertezza dei risultati dello studio per le inferenze relative al campione studiato. Il CI è utile anche quando la differenza tra due trattamenti non è statisticamente significativa: infatti alcuni RCTs non raggiungono il fatidico p < 0.05 per una scarsa numerosità del campione studiato. In questi studi - falsamente negativi - il limite inferiore dell’IC del NNT può suggerire la potenziale rilevanza clinica di RCTs statisticamente non significativi. Analogamente, il limite superiore dell’IC del NNT può sminuire la rilevanza clinica di RCT statisticamente significativi. In conclusione, NNT e NNH esprimono la stima puntiforme dei risultati - favorevoli e sfavorevoli - del trial mentre i corrispondenti IC forniscono la precisione di tali stime.

KEY POINTS

• La rilevanza clinica di un trial dipende dall’end-point misurato e dalla stima quantitativa dell’efficacia e sicurezza
• Le stime quantitative più affidabili e “informativeâ€� sono il NNT per l’efficacia e il NNH per la sicurezza
• Oltre che dai limiti di confidenza, un NNT/NNH deve sempre essere “accompagnatoâ€� da: trattamento, controllo, outcome, durata del follow-up
• Spesso non è possibile calcolare il NNH dai risultati di un trial
• Il NNT si presta a varie manipolazioni statistiche che tendono, generalmente, a enfatizzare l’efficacia dei trattamenti
• NNT e NNH calcolati dai trial tendono a sovrastimare l’efficacia e la sicurezza dei trattamenti