Il Rapporto GIMBE sulla sostenibilità del SSN 2016-2025 (1) — presentato in Senato lo scorso giugno — ha indicato come strategia fondamentale per garantire la sopravvivenza della sanità pubblica il processo di disinvestimento (da servizi e prestazioni dal basso value) e la riallocazione delle risorse recuperate in servizi essenziali e innovazioni dall’elevato value. La Fondazione GIMBE, nell’ambito dell’Osservatorio sulla sostenibilità del SSN (2), ha già identificato tra le aree di sottoutilizzo gli screening oncologici (3) e i farmaci equivalenti (4), pubblicando i relativi position statement.

L’esercizio fisico è un intervento sanitario efficace nel trattamento di numerose patologie croniche e, in termini di riduzione della mortalità, determina benefici simili a quelli ottenuti con interventi farmacologici nella prevenzione secondaria di patologie coronariche, nella riabilitazione post-ictus, nello scompenso cardiaco e nella prevenzione del diabete (5). Anche in patologie meno severe, come il mal di schiena e l’artrosi, i benefici dell’esercizio fisico sui sintomi e sulla qualità di vita sono molto rilevanti. A dispetto di tali evidenze, nelle malattie croniche l’esercizio fisico è ampiamente sotto-utilizzato rispetto a interventi farmacologici o chirurgici (6,7,8), per diverse ragioni: mancata consapevolezza da parte di medici e pazienti sull’efficacia di questi interventi, scarsa conoscenza di cosa effettivamente sia un efficace trattamento basato sull’esercizio, mancanza di una adeguata formazione teorico-pratica (8,9) dei medici, descrizione inadeguata dei trattamenti basati sull’esercizio negli studi clinici e nelle revisioni pubblicate. Ad esempio, un’analisi di 137 trattamenti non farmacologici in 133 trial clinici, ha rilevato che il 61% non riportava informazioni sufficienti (es. dettagli su procedure e intensità) a rendere possibile la replicazione degli esercizi nella pratica quotidiana (10), ostacolando ulteriormente la prescrizione e l’attuazione di questi interventi. Un’analisi condotta su trial clinici di riabilitazione cardiologica ha rilevato che nel 58% dei casi mancava una descrizione adeguata dei programmi di esercizio (11).

Il presente Position Statement — basato su una recente revisione della letteratura (12) — ha due obiettivi fondamentali: innanzitutto sintetizzare, oltre a effetti avversi e controindicazioni, le prove di efficacia dell’esercizio fisico su outcome clinicamente rilevanti per 7 patologie croniche; in secondo luogo, fornire per ciascuna condizione una guida pratica per realizzare esercizi efficaci. Le patologie sono state selezionate per il loro elevato carico di disabilità (13) e per la disponibilità di prove di efficacia dell’esercizio fisico: artrosi dell’anca e del ginocchio, lombalgia cronica aspecifica, prevenzione delle cadute, bronco-pneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), sindrome da fatica cronica, diabete di tipo 2 (DM2), malattia coronarica e scompenso cardiaco. Gli autori della revisione hanno effettuato una ricerca bibliografica su Pubmed e sulla Cochrane Library dal 2000 a febbraio 2015, utilizzando filtri metodologici per le revisioni sistematiche e i trial controllati randomizzati - randomized controlled trials (RCT) — e una combinazione di medical subject headings (MeSH) e testo libero. Le evidenze sintetizzate sono basate su prove di efficacia derivanti da revisioni sistematiche, se disponibili, o su RCT relativamente all’utilizzo dei trattamenti basati sull’esercizio nelle condizioni cliniche sopra elencate, riportando i dati relativi ai principali outcome clinici, economici e umanistici per i quali sia stata evidenziata o meno l’efficacia dell’esercizio.

Considerato che la semplice prescrizione di esercizio fisico, senza ulteriori dettagli, è un’indicazione insufficiente e difficilmente permette di raggiungere gli outcome desiderati, per aiutare i professionisti sanitari nella prescrizione ed erogazione di trattamenti efficaci basati sull’esercizio fisico, i box riportano i dettagli pratici per le patologie croniche selezionate. Dove possibile, è stato scelto un singolo intervento efficace per ogni condizione clinica e per il quale erano disponibili adeguati dettagli del trattamento; altrimenti, vengono presentati un intervento tipo o una serie di dettagli pratici provenienti da vari studi. Le informazioni su ogni intervento sono presentate con l’utilizzo delle intestazioni chiave secondo le indicazioni della linea guida per il reporting TIDieR (Template for Intervention Description and Replication) (14). La maggior parte di questi trattamenti possono essere prescritti dal medico di famiglia, mentre altri richiedono il consulto di uno specialista per la prescrizione dell’esercizio: riabilitazione cardiaca, riabilitazione polmonare per la BPCO, esercizi per lombalgia cronica o artrosi. Se il fisioterapista rappresenta la figura professionale di riferimento per realizzare gli esercizi supervisionati, alcuni possono poi essere effettuati in autonomia dai pazienti al proprio domicilio.

Nei pazienti affetti da patologie croniche le controindicazioni assolute alla prescrizione dell’esercizio fisico sono limitate: tuttavia è importante che i pazienti ricevano un’adeguata valutazione clinica prima di iniziare il programma di esercizio. Inoltre, sono raccomandati: un periodo iniziale di supervisione per molte patologie, informazioni sulle componenti del programma di esercizio e sui potenziali benefici, la comprensione di preoccupazioni e preferenze del paziente e l’implementazione di strategie che aumentano l’aderenza al trattamento nel lungo termine (15).

1. ARTROSI DEL GINOCCHIO E DELL’ANCA
In questi pazienti l’esercizio è efficace per ridurre il dolore e migliorare la funzionalità, indipendentemente da fattori quali età, severità della patologia, dolore o livello funzionale iniziali. È importante assicurarsi che i pazienti comprendano che l’artrosi è una patologia degenerativa e che il disagio o il dolore durante l’esercizio non sono indicativi di ulteriori danni articolari. Tra le varie tipologie d’esercizio adatte ai pazienti con artrosi vi sono il rinforzo muscolare, l’esercizio aerobico e quello di mobilizzazione articolare (16,17,18,19). L’esercizio può essere eseguito a secco o in acqua; se possibile è da preferire l’esercizio supervisionato, integrato con un programma d’esercizio domiciliare (16). Per soggetti in sovrappeso o obesi, la combinazione dell’esercizio con la perdita di peso è più efficace rispetto ai singoli interventi (20). Gli esercizi strutturati a secco, solitamente gestiti da un fisioterapista, sono descritti nel box 1.

1.1. Prove di efficacia
Artrosi del ginocchio. Le prove di efficacia derivano da una recente revisione Cochrane di 54 RCT che confrontavano una gamma di esercizi a secco rispetto a nessun esercizio (17). Di questi studi, 19 erano considerati a basso rischio di bias. L’evidenza dei benefici immediati sul dolore è di elevata qualità (44 RCT, 3.527 pazienti) e la dimensione dell’effetto è moderata con una differenza media standardizzata — standardized mean difference (SMD) — di –0.49 (95% CI da –0.39 a –0.59) nei pazienti trattati; riduzione assoluta di 12 punti (95% CI da 10 a 15) su una scala 0-100, dove 0 rappresenta l’assenza di dolore, comparata con i gruppi di controllo. Le prove di efficacia sulla funzionalità sono di moderata qualità (44 RCT, 3.913 pazienti), migliore nei gruppi di intervento (SMD –0.52, 95% CI da –0.39 a –0.64), con un miglioramento assoluto di 10 punti (95% CI da 8 a 13) su una scala 0-100, dove 0 rappresenta l’assenza di disabilità fisica (21). Da 2 a 6 mesi dopo la conclusione del trattamento, i benefici sono meno evidenti ma ancora significativi; dopo 6 mesi residuano piccoli benefici nella funzionalità (miglioramento di 4 punti, 95% CI da 2 a 6), ma scompaiono quelli relativi alla riduzione del dolore. Gli effetti dell’esercizio sulla qualità di vita — quality of life (QoL) — (13 RCT, 1.073 partecipanti) sono limitati (SMD 0.28, 95% CI da 0.15 a 0.40); con un cambiamento assoluto di 4 punti (95% CI da 2 a 5) su una scala 0-100, dove 100 è lo score massimo di QoL.

Artrosi dell’anca. Le prove di efficacia derivano da una recente revisione Cochrane di 10 RCT (di cui 7 valutati a basso rischio di bias) su esercizi a secco vs nessun esercizio (18). Evidenze di elevata qualità (9 RCT, 549 pazienti) dimostrano che, immediatamente dopo il trattamento, l’esercizio riduce il dolore (SMD –0.38, 95% CI da –0.55 a –0.20), con una riduzione assoluta di 8 punti (95% CI da 4 a 11) su una scala 0-100 (punteggio basso= outcome migliore). Evidenze di elevata qualità (9 RCT, 521 pazienti) dimostrano che l’esercizio migliora la funzionalità immediatamente dopo il trattamento (SMD –0.33, 95% CI da –0.54 a –0.05), con una riduzione assoluta di 7 punti (95% CI da 1 a 12) su una scala 0-100 (punteggio basso = outcome migliore). I benefici sul dolore e sulla funzione si mantengono per almeno 3-6 mesi dopo la conclusione del ciclo di trattamento. Solo 3 studi di piccole dimensioni (183 pazienti) hanno valutato l’effetto dell’esercizio sulla QoL con evidenze complessive di bassa qualità, non mostrando alcun beneficio (SMD 0.07, 95% CI da –0.23 a 0.36).

Il potente effetto placebo, ben documentato in letteratura, per gli outcome riportati dai pazienti con artrosi, non è stato controllato nella maggior parte degli studi, perché i pazienti non erano in cieco rispetto al trattamento assegnato. Di conseguenza, il beneficio dell’effetto terapeutico specifico dell’esercizio potrebbe essere sovrastimato.

1.2. Controindicazioni
Nei pazienti con artrosi di anca e ginocchio non esistono controindicazioni assolute alla prescrizione di esercizio fisico, anche se occorre considerare la presenza di eventuali comorbidità. In caso di infiammazione acuta dell’articolazione, potrebbe essere necessario modificare il programma di esercizio.

1.3. Effetti avversi
Gli studi riportano limitati eventi avversi associati all’esercizio per l’artrosi, generalmente di minore entità, come l’aumento del dolore o la sua insorgenza in altre sedi (17,18).

2. LOMBALGIA CRONICA ASPECIFICA
Il programma standard prevede 20 ore di sessioni individuali supervisionate distribuite su 8-12 settimane, ed esercizi a domicilio (22). La tipologia di esercizio (es. yoga o attività graduali) sembra meno importante delle modalità di realizzazione: infatti è dimostrato che la supervisione, l’inserimento di esercizi a domicilio e la durata del programma migliorano l’effetto del trattamento (24). I programmi includono di norma una componente educazionale, prevedendo princìpi psicologici come il pacing (alternanza corretta tra esercizio e riposo) o il goal setting (identificazione di obiettivi) e il progressivo recupero della funzionalità (22,23). Molti programmi affrontano specificatamente le caratteristiche psicologiche dei pazienti, come la catastrofizzazione, la pain self-efficacy (percezione del paziente di essere in grado di gestire efficacemente il problema lombare rispetto al dolore) e la paura di muoversi che possono costituire un ostacolo al coinvolgimento nella attività fisica (23). Gli esercizi di controllo motorio e le attività graduali, solitamente gestiti da un fisioterapista, sono descritti nel box 2.

2.1. Prove di efficacia
Una revisione Cochrane sull’esercizio per la lombalgia ha incluso 43 RCT su pazienti con lombalgia cronica. Una metanalisi di 8 RCT (370 pazienti) dimostra una riduzione del dolore al primo follow-up nel gruppo di trattamento basato sull’esercizio, rispetto al gruppo di controllo, di 10.2 punti (95% CI da 1.3 a 19.1), in una scala del dolore da 0 a 100 (25). Uno studio aggiuntivo con meta-regressione degli stessi autori ha dimostrato che l’efficacia dell’esercizio si associa alle caratteristiche del programma di esercizi, quali supervisione, durata totale (> 20h) e personalizzazione del programma: 18.1 punti (95% CI da 11.1 a 25.0) sul dolore e 5.5 punti (95% CI 0.5 a 10.5) sulla funzionalità di su una scala da 0 a 100 (24). Questi effetti sono modesti, anche se paragonabili a quelli ottenuti da altri trattamenti. Ad esempio, una revisione Cochrane sui farmaci antinfiammatori non steroidei ha riportato una riduzione del dolore di 12.4 punti (95% CI da 9.3 a 15.5) (24).

2.2. Controindicazioni
L’esercizio fisico è controindicato in pazienti con lombalgia conseguente a gravi patologie quali fratture, infezioni, tumori o sindrome della cauda equina: di conseguenza, prima di prescrivere un programma di esercizio occorre escludere queste condizioni.

2.3. Effetti avversi
La revisione Cochrane sulla lombalgia non ha fornito dati su effetti avversi (25). Oltre ai potenziali effetti indesiderati dell’esercizio in generale, quello più spesso riportato è l’aumento temporaneo del mal di schiena. In uno studio sugli esercizi di recupero del controllo motorio vs placebo (77 pazienti per gruppo), 3 pazienti nel gruppo di trattamento basato sull’esercizio hanno riferito un aumento temporaneo del dolore rispetto a 2 nel gruppo placebo (26).

3. PREVENZIONE DELLE CADUTE
Un programma di esercizio fisico strutturato è efficace per prevenire le cadute tra gli anziani che vivono in comunità (27) sia quando prescritti come singolo intervento, sia quando inclusi in un programma multifattoriale (28). I programmi più efficaci prevedono un focus sul miglioramento dell’equilibrio (27) (controllo posturale), uno dei principali fattori di rischio per le cadute (29). Il box 3 descrive un programma di esercizi per la prevenzione delle cadute degli anziani che vivono in comunità.

3.1. Prove di efficacia
Una revisione Cochrane ha dimostrato che l’esercizio come unico trattamento riduce il tasso di cadute del 30% (28). Gli esercizi che avevano come obiettivi equilibrio, forza muscolare e/o fitness sono risultati efficaci sia in gruppo (RR 0.71, 95% CI 0.63-0.82) in 16 RCT (3.622 partecipanti), sia a domicilio (RR 0.68, 95% CI 0.58-0.80) in 7 RCT (951 partecipanti). Anche il Tai Chi è efficace nel ridurre il rischio di cadute (RR 0.71, 95% CI 0.57-0.87), in 6 RCT (1.625 partecipanti) (28). I singoli studi su trattamenti basati sull’esercizio non erano di dimensioni adeguate per valutare la prevenzione delle fratture, ma alcune revisioni sistematiche (28,30,31), hanno suggerito che l’esercizio può prevenire le cadute che determinano fratture (RR 0.63, 95% CI, 0.51-0.77) (31).

L’esercizio come unico trattamento non è efficace in soggetti con fattori di rischio di cadute non modificabili dall’esercizio, ovvero con marcata disabilità visiva o in trattamento con psicofarmaci (28). La revisione Cochrane dimostra che per questi pazienti dovrebbero essere scelti altri interventi di prevenzione: nei pazienti con disabilità visiva marcata, l’intervento primario per la prevenzione delle cadute dovrebbe essere una valutazione della sicurezza dell’ambiente domestico o la rimozione della cataratta, mentre nei pazienti che assumono psicofarmaci dovrebbe essere tentata una graduale sospensione del trattamento farmacologico (28). Da rilevare che nei pazienti che vivono in strutture protette l’esercizio da solo non è efficace per prevenire le cadute (32).

3.2. Controindicazioni
Non esistono controindicazioni assolute all’esercizio fisico finalizzato alla prevenzione delle cadute; tuttavia, gli anziani a rischio di cadute possono essere affetti da comorbidità (es. cardiopatie) e le controindicazioni descritte in altre sezioni del presente Position Statement potrebbero essere rilevanti.

3.3. Effetti avversi
Considerato che una persona anziana a rischio può cadere durante l’attività fisica, gli esercizi prescritti e il livello di supervisione da parte del fisioterapista devono essere adeguati alle capacità fisiche e cognitive del singolo paziente. Inoltre è necessario fornire consigli per effettuare l’esercizio in sicurezza (box 3), come ad esempio svolgere esercizi di equilibrio in prossimità di un supporto stabile (es. parete o tavolo) o utilizzare e gestire in sicurezza pesi o fasce elastiche. Affinché l’esercizio risulti sufficientemente impegnativo da essere efficace, ma sicuro al tempo stesso, è necessario personalizzare il livello di difficoltà dell’esercizio.

4. BRONCOPNEUMOPATIA CRONICA OSTRUTTIVA
I pazienti con BPCO dovrebbero essere indirizzati alla riabilitazione respiratoria (33) quando la condizione è stabile (34) o a seguito di un ricovero per riacutizzazione (37). I pazienti dovrebbero essere educati su come gestire i sintomi durante l’esercizio, in particolare la dispnea. Il box 4 descrive le caratteristiche della riabilitazione respiratoria.

4.1. Prove di efficacia
Le prove di efficacia della riabilitazione respiratoria derivano da due revisioni Cochrane che hanno incluso rispettivamente pazienti con BPCO stabile (34) e pazienti ricoverati per una riacutizzazione della BPCO (37). La revisione in pazienti con BPCO stabile (65 RCT, 3.822 pazienti) della riabilitazione respiratoria vs usual care o vs assenza di esercizio ha rilevato miglioramenti nei pazienti che hanno ricevuto la riabilitazione respiratoria per numerosi outcome. Sono emerse prove di moderata qualità degli effetti della riabilitazione respiratoria sulla QoL (MD –6.9 punti, 95% CI da –9.3 a –4.5) sul punteggio totale del St. George’s Respiratory Questionnaire (4), in favore del gruppo di trattamento (punteggio più basso = outcome migliore). Questo effetto supera la differenza minima rilevante – minimal important difference (MID) — di –4 punti (36). La capacità massimale di esercizio è migliorata nel gruppo di trattamento (MD 6.8 watt, 95% CI da 1.9 a 11.7), con un punteggio che supera la MID di 4 watt nonostante la limitata qualità delle evidenze (16 RCT, 779 pazienti) (37).

La capacità funzionale di esercizio (misurata con il test del cammino per 6 minuti) è migliorata nel gruppo sottoposto a riabilitazione respiratoria (MD 43.9 metri, 95% CI da 32.6 a 55.2). Questo valore è risultato maggiore della MID di 30 metri (95% CI da 25 a 33), ma la qualità delle evidenza è molto bassa.

La seconda revisione sistematica ha sintetizzato 9 RCT, di qualità complessiva moderata, dove 432 pazienti sono stati assegnati alla riabilitazione respiratoria o alla usual care dopo un ricovero per BPCO riacutizzata. La riabilitazione respiratoria ha ridotto la mortalità (OR 0.29, 95% CI da 0.10 a 0.84) e la re-ospedalizzazione (OR 0.2, 95% CI da 0.08 a 0.6) (37).

4.2. Controindicazioni
Esistono limitate controindicazioni assolute all’esercizio all’interno di un programma di riabilitazione respiratoria, anche perché le comorbidità possono essere gestite da professionisti sanitari esperti. Tuttavia alcune patologie cardiache instabili possono mettere i pazienti a rischio. Inoltre i pazienti con artrite severa, con patologie neurologiche o cognitive severe potrebbero non essere in grado di effettuare programmi di riabilitazione respiratoria.

4.3. Effetti avversi
Negli studi inclusi nelle due revisioni Cochrane non sono stati riportati effetti avversi della riabilitazione respiratoria (34,37).

5. DIABETE DI TIPO 2
L’esercizio aerobico, l’allenamento progressivo della resistenza o una combinazione dei due in un programma strutturato (ovvero pianificato, individualizzato e supervisionato) migliorano il controllo glicemico nei pazienti con DM2 (38). Considerata l’equivalenza in termini di benefici metabolici tra esercizio aerobico e allenamento di resistenza, la scelta dovrebbe essere fatta secondo le preferenze del paziente e le eventuali comorbidità. Ad esempio, in presenza di sarcopenia, limitazione della mobilità, osteoporosi, fragilità e osteoartrosi è preferibile l’allenamento di resistenza, soprattutto se esiste anche un rischio di caduta. Neuropatie periferiche severe o patologie vascolari periferiche con ulcere ai piedi potrebbero precludere l’esercizio aerobico in carico, ma permettere un allenamento della resistenza. Esiste una relazione dose-risposta con outcome migliori associati ad un esercizio di durata >150 minuti/settimana (38) e a un allenamento della resistenza ad alta intensità (42); pertanto da una singola seduta di esercizio non ci si può aspettare alcun beneficio. Il box 5 riporta le caratteristiche del trattamento basato sull’esercizio per pazienti con DM2.

5.1. Prove di efficacia
Una revisione sistematica che ha valutato l’efficacia dell’esercizio nel controllo glicemico in pazienti con DM2 (47 RCT, 8.538 pazienti) (38) ha dimostrato che, rispetto al gruppo di controllo, l’esercizio strutturato e supervisionato con una durata di almeno 12 settimane (23 RCT su allenamento aerobico e/o di resistenza) si associa a una riduzione dell’emoglobina glicata (HbA_1c) di -0.67% (95% CI da -0.84% a -0.49%) (38). Benefici simili sono stati rilevati per l’esercizio aerobico (-0.73%, 95% CI da -1.06% a -0.40%), per l’allenamento di resistenza (-0.57% , 95% CI da -1.14% a -0.01%) e per l’esercizio aerobico combinato con quello di resistenza (-0.51% , 95% CI da -0.79% a -0.23%). Una durata dell’esercizio >150 minuti/settimana si associa a una maggiore riduzione del livello di HbA_1c (WMD –0.89%, 95% CI da -1.26% a -0.51%), rispetto a una ≤150 minuti/settimana (WMD –0.36%, 95% CI da -0.50% a -0.23%). Il solo consiglio di effettuare l’attività fisica non è efficace (–0.16%, 95% CI da –0.50% a 0.18%). L’effetto complessivo dell’esercizio strutturato sui valori di HbA_1c (–0.67%, 5% CI da –0.84 a –0.49) è simile a quello ottenuto aggiungendo la metformina al trattamento con insulina (–0.60% , 95% CI da –0.30% a –0.91%), come riportato da una revisione sistematica di 35 RCT (39).

Non è dimostrato che l’esercizio strutturato o la combinazione dell’esercizio con consigli sulla dieta riduca la mortalità cardiovascolare nei pazienti con DM2 (40). Tuttavia, il rischio di mortalità associato alla riduzione del livello di HbA_1c è stato valutato in Danimarca in uno studio prospettico di coorte che ha coinvolto 11.205 pazienti con DM2 (41): nei pazienti con livello di HbA_1c >8% è stata riscontrata una relazione lineare con rischio di mortalità più basso associato a una maggiore riduzione del livello di HbA_1c.

5.2. Controindicazioni
Esistono alcune controindicazioni all’esercizio moderato o vigoroso in pazienti con DM2, come retinopatia proliferativa progressiva (ma non la più frequente retinopatia non-proliferativa), scompenso cardiaco severo, aritmie maligne o aneurismi noti non operabili. Esistono poi controindicazioni temporanee, quali un recente intervento chirurgico alla retina, la cui convalescenza preclude per 1-2 settimane le attività che possono causare un forte aumento della pressione sanguigna/intraoculare, oppure periodi di ipoglicemia o scarso controllo della glicemia prima di essere stabilizzata, infezioni sistemiche acute, severe acutizzazioni di patologie articolari infiammatorie o lesioni muscoloscheletriche, o patologie cardiovascolari (cardiopatia ischemica, ipertensione, scompenso cardiaco) non stabilizzate (42).

5.3. Effetti avversi
Potenziali effetti avversi dell’esercizio in pazienti con DM2 sono dovuti allo scarso controllo metabolico, con ulteriori alterazioni dell’omeostasi del glucosio, oltre alle comuni comorbidità di questa patologia quali coronaropatia, osteoartrosi, limitazioni della mobilità, neuropatia, patologie vascolari periferiche, problematiche di vista o retinopatia proliferativa e ipotensione ortostatica (42). Nella revisione sistematica che include 47 RCT, 30 studi non hanno riportato effetti avversi (38). I trial che li hanno riportati non hanno rilevato effetti avversi maggiori e, in pochi studi, effetti avversi minori hanno incluso lesioni muscoloscheletriche, episodi di ipoglicemia (in 2 RCT) e patologie cardiovascolari non correlate all’esercizio.

6. SINDROME DA FATICA CRONICA
Mancano prove di efficacia definitive sulla tipologia, la durata e l’intensità dell’esercizio nei pazienti con sindrome da fatica cronica. Il box 6 descrive un esempio di trattamento basato sull’esercizio (terapia con esercizio graduale), i cui dettagli sono basati sulla Graded Exercise Therapy (GET) effettuata nel PACE Trial (43).